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重组——基因组之间的遗传物质交换——在冠状病毒中很常见，因为它们复制RNA基因组的方式。在复制过程中，这些病毒使用的rna合成酶除了生成生成全基因组拷贝所需的长模板外，还复制靠近基因组末端的较短片段。此外，这种酶很容易从一个模板切换到另一个模板，所以如果一个细胞中有多个病毒基因组，这种酶可能会将来自不同病毒的片段拼接在一起，形成一种弗兰肯斯坦式的基因组。
RNA病毒可以利用重组来修复有害的突变或获得新的特征，这就是为什么病毒学家说，密切关注SARS-CoV-2中可能发生的任何重组事件很重要。虽然目前还不清楚重组在病毒进化过程中究竟扮演了什么角色，但研究人员仍在继续监测和调查它，以更好地了解它的生物学特性，或许还能开发出对抗它的新策略。
从头开始重组
在大流行的早期，研究表明重组可能在SARS-CoV-2作为人类病原体的出现中发挥了关键作用。例如，在2020年7月发表的一项研究中，洛斯阿拉莫斯国家实验室(Los Alamos National Laboratory)的研究员贝蒂·科尔伯(Bette Korber)及其同事报告说，SARS-CoV-2刺突蛋白的一部分受体结合域——刺突蛋白直接与ACE2受体相互作用的部分，病毒利用它进入细胞——来自与穿山甲冠状病毒的重组。
因此，病毒在开始感染人类后继续重组也就不足为奇了。Korber解释说:“这应该发生，因为这是这些病毒非常重要的进化机制。”与此同时，她补充道:“量化存在多少风险可能很棘手，因为……从计算的角度来看，查看大量的数据集并不容易，”而且在实验室中可能出现的基因变化可能会使搜索结果混乱。
重组发生在许多病毒中，包括流感、艾滋病毒和其他冠状病毒。宾夕法尼亚州立大学生物学家Maciej Boni说:“原则上，这可能是一个毫无意义的事件，两个病毒交换了一些RNA片段，但它们并没有真正改变自己。”但研究人员希望密切关注SARS-CoV-2中的重组，因为这是病毒进化得更毒或感染更多人的一种方式，可能比一次突变一个核苷酸更快。
重组可以将发生在病毒不同谱系中的突变聚集在一起，从而可能产生更具致病性的毒株。由Lara Herrero使用BioRender创建，经The Conversation许可转载迄今为止，大多数努力都集中在监视上:弄清楚重组是否在尽可能接近实时的情况下发生，并探索重组对病毒进化可能意味着什么。这项工作仍处于早期阶段，因为如果循环基因组看起来彼此之间没有太大差异，那么识别重组事件也可能是一项挑战。用于确定重组事件的计算方法依赖于遗传物质不同部分的比较。一种菌株和另一种菌株之间的差异越大，算法就越容易识别出重组菌株。但是“在SARS-CoV-2爆发的头几个月，大多数病毒彼此非常相似，”博尼告诉《科学家》杂志。“即使到2020年夏天，也没有足够的多样性来说明病毒是否在交换基因。”
大多数研究人员认为，SARS-CoV-2病毒正在混合和匹配它们的基因组片段，因为重组在冠状病毒中很常见。爱丁堡大学安德鲁·兰博特小组的博士后本·杰克逊说，直到疫情爆发一年左右，才有足够的变异来证实这一假设。
追踪重组病毒
Jackson、Rambaut、Boni和其他人合作撰写了一篇论文，该论文于8月17日作为《细胞》预证明发表，该论文追踪了2020年底和2021年初整个冬季在英国发生的重组事件。在英国的这段时间里，有一些条件使得重组既可能又可检测:总体上SARS-CoV-2的高患病率，以及在同一地区感染人们的几种遗传上不同的变体。
作者分析了病毒测序数据，在收集的约27.9万个SARS-CoV-2基因组中，有16个显示出重组的证据——主要是在B.1.1.7 (Alpha)和B.1.177变体之间——基于它们基因组的嵌合性。
在更大范围内实时检测重组的工作也在进行中。8月5日，在bioRxiv上发布的一篇预印本中，加州大学圣克鲁兹分校的基因组流行病学专家Russell Corbett-Detig和他的同事描述了一种新的系统发育工具，即使用系统发育放置的重组推断(涟漪)。
利用ripple，研究人员在一个不断更新的系统发育树中发现了606个重组事件，其中包含160万个SARS-CoV-2基因组条目。“大约2.7%的测序SARS-CoV-2基因组具有重组祖先，”Corbett-Detig和同事在预印本中写道。他们还确定，重组似乎集中在长钉蛋白的区域。
Corbett-Detig说:“如果我们可以利用我们在给定区域拥有的所有病毒遗传多样性，那么你就有了更多的信息来研究，而不是必须对很少的序列进行子样本来寻找重组。”“我们的想法是，在任何快速发展的病原体情况下，即使它不是大流行，使用你已经收集的所有信息，然后在此基础上添加扩展你的分析的能力，将成为我们未来如何研究和跟踪这些事情的一个非常重要的设计特征，”他告诉《科学家》杂志。
公共卫生方面的联系?
从这些科学家以及其他研究小组的工作中，现在很清楚，重组在SARS-CoV-2的出现和持续进化中都发挥了作用。这种重组对病毒传播和免疫逃避的影响，从而对公共卫生的影响，仍然是一个悬而未决的问题。一个很大的担忧是，重组可能会产生一个“超级变种”，它明显比以前的版本更具传染性或更致命，或者两者兼而有之。Boni说:“当你有多个谱系循环时，危险在于病毒可能将一种危险表型与另一种危险表型结合成一种具有两种危险表型的病毒。”
但是，虽然科尔伯说重组“肯定会发生”，但她说，这可能不会对公众健康产生独特的威胁。例如，在英国的研究中，在16种假定的重组中，只有一组三种密切相关的序列似乎在群体中传播，而且它们的传播范围有限。Korber的研究小组同样发现，在重组事件后，只有低水平的社区传播。例如，在德克萨斯州，她和她的团队能够找到Kappa和Delta变体之间的重组事件，这两个变体都在该州传播，“但他们并没有走得太远。”他们是一小群人。”
Korber很快指出，这些数据并不意味着重组不能或不会产生更大、更坏的病毒。博尼说，真正的问题是这种可能性到底有多大。“哪种风险更大:是(通过突变)出现另一种德尔塔病毒，还是出现一种具有两种全新表型的重组病毒，使其更具传染性和危险性?”我不认为我们知道这一点，”他说。“我们无法提前知道会出现什么样的突变和表型。”
Corbett-Betig说:“现在，相对于新突变的出现，人类群体中重组的影响可能相对较小。”但“有理由认为，随着越来越多的基因分歧菌株出现，重组将产生新的组合，这可能很重要。”
橡树岭国家实验室(Oak Ridge National Laboratory)的系统生物学家丹尼尔·雅各布森(Daniel Jacobson)不同意重组迄今为止影响很小的说法。在8月8日发表在bioRxiv上的一篇预印本中，他和同事们提出，重组已经推动了新的SARS-CoV-2变体的出现。
研究人员用一种计算方法分析了90多万个病毒基因组，该方法评估了重组的证据，并将这些信息与蛋白质结构的预测相结合。他们发现，来自基因组不同部分的多个突变对表型的综合影响似乎是协同的，这意味着与SARS-CoV-2新变体相关的新生突变可能不是全部。
雅各布森在给《科学家》杂志的一封电子邮件中写道:“我们经常看到，人们用来定义令人担忧的变异的SARS-CoV-2的Spike蛋白突变，实际上是在(变异)在人群中迅速扩散的几个月甚至一年之前发生的。”这些刺突蛋白的变化本身似乎不足以使变异迅速传播;他说，相反，只有当基因组的其他地方也发生突变时，这种情况才会发生，这种突变与刺突突变结合在一起，使该变体具有选择优势。
在预印本中，Jacobson和其他作者将变异定义突变的累积归因于重组，声称这是对某些变异出现的最简单解释。例如，他们计算出，假设观察到的突变率是千万亿分之一，α变体中出现的13个看似重要的突变的概率是按顺序累积的，而且他们没有发现突变率在出现之前急剧增加的证据。相反，他们注意到，在B.1.1.7突变出现的几个月前，许多这些相应的突变就已经在其他序列中循环了，他们将其解释为重组事件更有可能在变异的出现中发挥作用的证据。
Corbett-Detig在给《科学家》杂志的一封电子邮件中承认，他还没有深入研究预印本，但其他情况可能解释了担忧变体的出现。他补充说，在SARS-CoV-2中看到的突变特征“可能是由反复突变和强烈的自然选择导致的，这些自然选择产生了更具传染性的病毒。”
从密苏里州监测治疗方法
不管到目前为止重组对病毒进化产生了什么影响，专家们一致认为，监测SARS-CoV-2基因组以寻找重组的证据非常重要，这既可以更好地了解病毒，也可以在重组“超级变体”出现时获得早期预警。
监测重组并进一步研究的另一个原因是，研究人员可能会瞄准参与重组过程的分子，使病毒丧失能力。像其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2似乎利用频繁的重组事件来进化，并有可能修复它在宿主中复制时可能产生的有害突变。
一些研究人员指出，如果阻止病毒重组，突变可能会累积到一个程度，使病毒受到阻碍，甚至无法复制和传播。这可能意味着专门干扰重组的药物可能有助于结束大流行。
《公共科学图书馆·病原体》(PLOS Pathogens) 1月份的一项研究提出了这类药物的一个可能目标:一种帮助校对病毒RNA的外显子酶。之前的研究表明，它与冠状病毒的毒力有关，可能是因为它会检查基因组拷贝中可能有害的突变，但1月份的论文表明，它对重组也很重要。当研究小组从培养的小鼠冠状病毒中取出它时，观察到的重组明显减少。
对冠状病毒和SARS-CoV-2重组的进一步研究可能会揭示更多的药物靶点。如果不出意外，通过对来自阳性病例的病毒进行测序来监测重组，将确保研究人员密切关注这种致命病毒的变化方式和变化速度。大多数研究人员不会说，“啊，重组正在发生。这是世界上最糟糕的事情，’”杰克逊说。“我认为每个人都知道它会这样，我不清楚它是否会使[大流行]变得比现在发生的更糟。”
