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诸如CRISPR之类的工具，可以剪切DNA以改变其序列，作为一些遗传疾病的治疗方法，正诱人地接近临床应用。但在聚光灯下，研究人员对一种不改变DNA序列的替代方法越来越兴奋。这些分子工具的目标是表观基因组，即修饰DNA及其周围蛋白质的化学标签，这些化学标签控制着基因的表达及其最终行为。
过去几年在小鼠身上进行的一系列研究表明，与编辑DNA相比，表观基因组编辑可能是一种更安全、更灵活的开启或关闭基因的方法。上个月在华盛顿举行的一次基因治疗会议上，一个意大利研究小组通过降低老鼠体内一种基因的表达数个月来降低动物的胆固醇水平。其他研究小组正在探索表观基因组编辑，以治疗从癌症、疼痛到亨廷顿病(一种致命的脑部疾病)的各种疾病。
与DNA编辑不同，DNA编辑的改变是永久性的，可能包括意想不到的结果，表观基因组编辑可能不太可能造成有害的脱靶效应，并且可以逆转。它们也可以更微妙，稍微增加或减少基因的活性，而不是全力摧毁它或完全消除它。“令人兴奋的是，你可以用这项技术做很多不同的事情，”杜克大学长期研究表观基因组编辑的查尔斯·格斯巴赫说。
添加或移除DNA及其周围的组蛋白上的化学标签(见插图，第1035页)，要么可以抑制基因，要么将其DNA碱基序列暴露给其他蛋白质，从而使其启动。一些抗癌药物去除或添加这些化学标签，但作为对抗疾病的药物，它们的效果有限。一个问题是，这些药物没有重点，同时作用于许多基因，而不仅仅是与癌症相关的基因，这意味着它们会产生毒副作用。
但表观基因组编辑可以通过利用细胞用来开启和关闭基因的相同酶来精确完成。研究人员将这些蛋白质的关键成分附着在基因编辑蛋白上，比如CRISPR Cas9蛋白的“死亡”版本，它能够定位基因组中的特定位置，但无法切割DNA。它们的作用各不相同:一个编辑可能会从组蛋白上移除标签来打开一个基因，而另一个编辑可能会在DNA上添加甲基来抑制它。
20年前，生物技术公司Sangamo Therapeutics用这种方法设计了一种表观基因组编辑器，发现了一种名为VEGF的基因，这种基因有助于促进血管生长，希望能恢复糖尿病神经病变患者的血液流动。在一项临床试验中，该公司将编码编辑器的DNA注射到大约70名患者的腿部肌肉中，但治疗效果不太好。“我们无法有效地将其输送到”肌肉组织中，前Sangamo科学家、现供职于加州大学伯克利分校创新基因组学研究所的费奥多尔·乌尔诺夫说。
因此，该公司转向了一种腺相关病毒(AAV)，这是一种长期用于基因治疗的无害病毒，可以有效地将DNA传递给细胞。他们的想法是，细胞的蛋白质制造机制将使用编码表观基因组编辑器的DNA来稳定地供应蛋白质。这个策略看起来更有希望:在过去的3年里，Sangamo报告说，它可以降低老鼠大脑中tau蛋白的水平，tau蛋白是一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质，也是导致亨廷顿病的蛋白质的水平。
其他研究小组正在使用AAV递送方法来提高一种蛋白质的异常低水平，以治疗遗传性肥胖和德拉韦综合征(一种严重的癫痫)。去年，一个研究小组使用表观基因组编辑技术将一个与疼痛感知有关的基因关闭了数月，这是阿片类药物的潜在替代品。另一个研究小组最近开启了一种带有表观基因组编辑器的基因，这种基因是由一种不同于AAV的病毒传递的。他们将其注射到接触酒精的年轻老鼠体内;酒精抑制了一种基因的活动，从而使动物感到焦虑并倾向于饮酒。研究小组在5月份的《科学进展》杂志上报告说，表观基因组编辑器重新唤醒了该基因，缓解了症状。
许多研究小组正在测试的aav价格昂贵，这些DNA载体及其编码的外来蛋白质可以引发免疫反应。另一个缺点是，当细胞分裂时，编码表观基因组编辑器的DNA环会逐渐丢失。
上个月，在华盛顿举行的美国基因与细胞治疗学会年会上，基因编辑专家提出了一种避免aav缺点的替代方案。2016年，由圣拉斐尔·特勒斯顿基因治疗研究所的安吉洛·隆巴多(Angelo Lombardo)领导的研究小组迈出了关键一步。当时，他和路易吉·纳尔迪尼(Luigi Naldini)等人在《细胞》(Cell)杂志上报告说，在培养皿中向细胞中添加三种不同表观基因组编辑器的混合物，抑制了基因表达，这种情况在细胞分裂过程中持续存在。
这意味着，他们可以使用脂质纳米颗粒(一种脂肪泡)作为信使RNA (mRNA)携带其蓝图，而不是依靠aav来为他们的表观基因组编辑器运送DNA，并迫使其无止境地表达。通过这种方式，细胞只在很短的时间内制造这种蛋白质，这就不太可能引发免疫反应，也不太可能在意想不到的地方进行表观基因组编辑。这种纳米颗粒被广泛认为是安全的，特别是在过去两年中被注射到数亿人体内，为COVID-19疫苗提供mRNA之后。
这个意大利研究小组又花了几年时间才将实验室研究成功地应用于动物身上。在基因组学会议上，来自Lombardo实验室的博士后Martino Cappelluti详细介绍了该团队如何向小鼠注射脂肪颗粒，这些脂肪颗粒携带编码表观基因组编辑器的mRNA，旨在沉默影响胆固醇水平的活基因PCSK9。这一策略奏效了，一次注射就能将PCSK9蛋白的血液水平降低50%，并在至少180天内降低低密度脂蛋白或“坏”胆固醇。
“我认为这是一个巨大的进步，”乌尔诺夫说，他希望脂质纳米颗粒方法能很快扩展到其他疾病基因。Whitehead研究所的Jonathan Weissman说:“这里的关键是，你不必继续表达表观基因组编辑器。”韦斯曼去年在《细胞》杂志上共同领导了一项改进的基于crispr的表观基因组编辑器，该编辑器可以产生持久的变化。
研究人员表示，表观基因组编辑对于控制多个基因尤其有用，而DNA编辑更难安全地做到这一点。它可以治疗像德拉韦综合征这样的疾病，在这种疾病中，一个人产生了一些所需的蛋白质，但却不够，因为就像调光器一样，这种策略可以调节基因表达，而不必完全打开或关闭它。几家新公司希望利用表观基因组编辑器将治疗方法商业化。(格斯巴赫和乌尔诺夫创立了Tune Therapeutics;Lombardo、Naldini和Weissman是另一家公司Chroma Medicine的创始人之一。)
尽管令人兴奋，但研究人员警告说，表观基因组编辑要产生广泛的影响还需要时间。加州大学戴维斯分校的表观遗传学研究人员大卫·西格尔说，编辑器并不总是像宣传的那样对某些基因起作用。这可能部分是因为，正如西雅图华盛顿大学的表观遗传学研究员John Stamatoyannopoulos所担心的那样，研究人员并不确切地了解编辑器一旦进入细胞后会做什么。“这是一个黑匣子，”他说。
尽管如此，Stamatoyannopoulos同意表观基因组编辑具有“巨大的前景”。现在，研究人员需要对他们的表观基因组编辑器进行微调，在其他疾病基因和组织上进行试验，并在大型动物身上进行安全性测试，然后再应用于人体。
