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多亏了抗逆转录病毒药物，艾滋病毒感染者可以过上相对健康的长寿生活。但是，即使这种病毒几乎无法检测到，艾滋病毒感染者也比没有感染艾滋病毒的人更容易患上慢性炎症，这可能使他们面临几种疾病的风险，包括动脉粥样硬化和各种神经系统疾病
现在，11月22日发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的一项新研究发现，HIV产生的一种名为Nef的蛋白质可以在HIV小鼠模型中引起持久的慢性炎症，即使病毒被完全抑制甚至消除，炎症也可能持续存在。这项研究背后的研究人员认为，这可以解释为什么这种炎症会发生在艾滋病毒感染者身上。
“这是一篇非常好的论文，”莫尔豪斯医学院(Morehouse School of Medicine)的分子生物学家迈克·鲍威尔(Mike Powell)说，他没有参与这项研究。“我们认为Nef参与这种炎症已经有一段时间了。”
根据这项研究，Nef可能会导致免疫细胞的长期遗传变化，这种现象被称为训练免疫。这些变化为细胞“做好准备”，因此它们不断“保持警惕”，正如研究作者所说，并准备发起强烈的炎症反应，以应对未来的免疫挑战。
乔治华盛顿大学(George Washington University)的一组研究人员已经将含有nef的外泌体——将小分子从一个细胞传递到另一个细胞的纳米级脂质包裹——与免疫细胞中的炎症和胆固醇积累联系起来。不过，他们不知道这种效果会持续多久。
因此，为了探究这个问题，研究人员开始将人类免疫细胞，特别是单核细胞暴露于含有Nef的外泌体中。然后，六天后，研究人员将细胞引入脂多糖(LPS)，一种常见于细菌细胞壁的物质，以引起免疫反应。
研究人员发现，接触Nef会在免疫细胞中引发几种促炎变化。作为对LPS的反应，与未暴露于Nef的细胞相比，暴露于Nef的细胞产生更高水平的炎症细胞因子TNF-α和白细胞介素-6 (IL-6)。RNA-seq实验显示，暴露于nef的免疫细胞上调了参与细胞因子和炎症通路的基因，包括几个白细胞介素编码基因。这些细胞还会积累胆固醇，形成脂质筏，脂质筏中含有可以引发炎症反应的抗原受体。
Nef似乎通过重组染色质和将与炎症相关的基因暴露于细胞的转录机制中，诱导了基因表达的表观遗传变化。然而，这项研究的合著者、乔治华盛顿大学的免疫学家迈克尔·布克林斯基(Michael Bukrinsky)表示，这种重组背后的机制尚不清楚。
Burkinsky和他的同事们随后测试了Nef是否可以通过给小鼠注射含有Nef的外泌体来改变体内的免疫细胞。然后，大约一周后，科学家们从老鼠的骨髓中分离出免疫细胞，并将这些细胞暴露在LPS中。与未暴露于Nef的小鼠相比，注射了Nef的小鼠的免疫细胞对LPS产生了更高水平的细胞因子TNF-α，与体外观察到的结果相似。研究人员发现，这种效果在最初的治疗后持续了几个月，Burkinsky说他不确定这种变化会持续多久。
研究人员还将注射了nef的动物的骨髓植入辐照过的小鼠体内，并在植入后的11周内观察到同样的效果。这表明Nef与免疫细胞之间的相互作用，而不是其他细胞之间的相互作用，是造成长期免疫训练现象的原因。
“令我们惊讶的是，我们发现这是一个非常非常长期的变化，”Bukrinsky说。“细胞在看到Nef蛋白后获得了某种类型的记忆。”
研究人员说，这与科学家们现有的训练免疫的观点是一致的，因为免疫细胞的长期遗传变化导致对未来不相关的免疫挑战的反应改变。Bukrinsky说，考虑到科学家们将培养的免疫细胞暴露在病毒水平检测不到的HIV患者血液中Nef浓度的一半以下，这一过程可能发生在HIV患者身上。然而，他们没有对人类患者进行任何测试。
“这是一篇很棒的论文，”莫尔豪斯医学院(Morehouse School of Medicine)的分子生物学家克雷格·邦德(Craig Bond)说，他没有参与这项研究。邦德说，研究人员仍然在服用抗逆转录病毒药物的艾滋病毒患者的血液中发现外泌体，因此“我实际上会更进一步，提出这些外泌体正在推动这种‘训练’效应的论点……这显然是导致炎症的过程。”
Bukrinsky说，这一过程也可能发生在其他病毒感染中。“目前还不清楚哪些病毒”会引发经过训练的免疫力。“例如，COVID是否会引起这种过度反应尚不清楚。”
接下来，研究人员想要描述Nef诱导训练免疫的机制。“这对开发治疗方法至关重要。”
