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加利特·布莱切尔(Galit Blecher)从未想过要开始吸烟，但在以色列军队服役期间，她屈服了。“以色列军队里的每个人都抽烟，”她说。在坚持了一年多之后，一个特别乏味的帖子打破了她的决心。她说:“我在沙漠里开了三个小时的车，一周好几次。”“我要睡着了。”
回到平民生活后，她两次在一种名为安非他酮(也被称为Zyban)的抗抑郁药物的帮助下戒烟，这种药物可以减少对香烟的渴望和戒断，但每次她都重新开始吸烟。六年前，她参加了一项针对曾尝试戒烟但失败的人的新疗法的临床试验。从那以后她再也没有抽过烟。布莱切尔说:“在吸完Zyban之后，我看到其他吸烟者总是有一种渴望。”“这次是真正的厌恶;我受不了烟味。”
帮助布莱切尔的治疗方法被称为重复经颅磁刺激(TMS)，它利用磁场刺激大脑中与成瘾有关的区域。在试验中，它对戒烟率的影响不大，但与阻断大脑中尼古丁受体的安非他酮相当。这足以说服美国食品和药物管理局(FDA)在2020年8月批准使用重复经颅磁刺激来帮助人们戒烟。
然而，科学家们对这种戒烟新方法的研究还没有结束。由于重复性经颅磁刺激的传递方式存在如此多的变数，来自世界各地的研究人员现在正致力于汇集他们的知识和标准化方法，以帮助该领域向前发展。对成瘾背后的神经回路的理解正在提高，这有助于找到使治疗更有效的方法。一些研究人员正在探索使用脑成像技术为个体量身定制治疗方案。
关键试验
布莱切尔是262名吸烟者之一，他们被招募来测试这种治疗方法。以色列内盖夫本-古里安大学的神经学家亚伯拉罕·赞根(Abraham Zangen)领导了这项研究，他说:“这些人多年来都是重度吸烟者。”一半的参与者通过头盔内的线圈对大脑进行了真实的刺激，而另一半则接受了另一个线圈的假刺激，这个线圈在头皮上产生了类似的声音和感觉，但没有产生影响大脑的磁场。
刺激的目标是他们的外侧前额叶皮层和更深层的脑岛，强度设置为使每个接受者的拇指移动所需水平的120%。“为了使大脑刺激有效，你需要使用有意义的强度和频率，”赞根说。这对病人来说是不舒服的。布莱切尔说:“这就像头部受到电击，你会感到你的下巴被夹住了。”“没那么痛，但也不舒服。”
布莱切尔和她的同伴们最初在三周内每个工作日接受一次治疗，然后在接下来的三周内每周接受一次治疗。对于治疗组和假组的人来说，每半小时的疗程都以刺激提示开始，旨在引发渴望，激活神经回路。“当一个回路处于活跃状态时，它更容易发生变化，”赞根说。之后，所有参与者都接受了简短的激励演讲。
治疗期结束后，研究人员对参与者的吸烟行为进行了为期四周的监测，包括通过自我报告和监测尿液中可替宁的含量。可替宁是尼古丁在体内分解后形成的一种产物。12周后，仍然不吸烟的人再次接受评估。到这个时候，接受完整治疗方案的人中有28%仍然不吸烟，而接受假刺激的人中有12%不吸烟。治疗组的人也报告说他们对香烟的渴望更少了。
赞根说:“看看戒烟者的比例，情况并不是那么好。他说，其他治疗方法，如尼古丁替代疗法，在戒烟率较高的基础上得到了FDA的批准。但这些治疗方法通常是在不那么严重的吸烟者身上进行测试的，他们过去没有像赞根的参与者那样多次尝试戒烟并失败。其中一些研究的结果也完全基于自我报告的行为和一氧化碳呼气测试，这可以检测一个人是否在吸烟后几个小时内吸烟。赞根说:“你可以在一周前抽完一支烟后发现可替宁的痕迹。”“这个数字很小，因为我们的戒烟标准非常严格，但它们绝对具有临床意义。”
磁刺激的副作用似乎也很小。在试验期间，最常见的不良反应是头痛和不适。然而，由于癫痫发作的风险，现在批准的治疗只能在医疗监督下进行。虽然在他的关键试验中没有参与者出现癫痫发作，但Zangen说，治疗其他疾病的报告表明，大约每5000名接受TMS治疗的患者中就有1人可能出现癫痫发作。
Zangen说，美国的一些医疗保险公司已经将经颅刺激疗法作为抑郁症的一种治疗方法，但还没有将其用于吸烟。他说:“但他们应该这样做，因为住院费用以及因慢性阻塞性肺病和癌症等导致的工作日损失要高得多。”目前在50多个中心和精神科医生办公室提供这种治疗，主要在美国，在欧洲和印度也有一些。精神科医生和内科医生可以把病人转到经颅磁刺激中心，这些中心也直接向消费者推销这种治疗方法。
渴望成功
2008年，经颅磁刺激首次被批准用于治疗抑郁症。十年后，这种药物被批准用于治疗强迫症。它在成瘾方面的应用才刚刚开始:布莱切参与的试验是第一个将非侵入性脑刺激作为任何形式成瘾治疗的多中心随机对照试验。马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院的神经学家迈克尔·福克斯说:“事实证明，针对负责症状的大脑回路，对治疗各种脑部疾病很有价值。”“我们乐观地认为，它可以帮助成瘾患者。”
成瘾不是一种行为，而是一种反复复发的循环模式。这个循环的特征包括对药物相关线索和药物奖励的预期的敏感性增加，以及当奖励到来时对这些奖励的敏感性降低。人们还会经历自我控制能力受损、压力增加和负面情绪。神经科学家已经确定了与这些状态和行为有关的许多大脑区域，包括执行自我控制的前额叶皮层，以及被认为将自主信息与动机和情感结合起来的脑岛，因此产生了渴望的体验。
在Zangen职业生涯的早期，他在马里兰州巴尔的摩市的国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)研究动物模型的奖励处理。他了解到，电刺激老鼠的大脑会影响与奖赏回路有关的某些受体，与反复接触可卡因的方式相反。他说:“我认为，我们必须研究特定区域的刺激是否会导致成瘾的行为变化。”2007年，赞根在以色列雷霍沃特的魏茨曼科学研究所发表了一篇论文，精确地证明了这一点。他说:“这是有史以来第一次有研究表明，对老鼠进行大脑刺激可以减少寻求药物的行为。”“与此同时，我开始将这些动物研究应用于人类。”
首次对反复经颅磁刺激(刺激前额皮质)戒烟的研究发现了令人鼓舞但短暂的效果。为了寻找更持久的影响，赞根和他的同事们开始深入研究大脑的脑岛。2007年的另一项研究发现，与大脑其他部位受损的人相比，脑岛受损的人更容易戒掉烟瘾。赞根的假设是，通过干扰食欲，电刺激脑岛也会产生类似的结果。“如果我们降低岛叶皮层的兴奋性，我们就会减少对食物的渴望，”他说。
在第一次人体试验中使用的标准“八字形”线圈没有深入到大脑内部，无法击中脑岛。因此，赞根使用了他在美国期间帮助开发的一种新设计，这种设计可以到达大脑的深层区域。这种线圈的专利现在由马萨诸塞州伯灵顿的一家医疗技术公司BrainsWay持有，该公司开发了用于试验的线圈，现在向治疗中心提供设备(Zangen是BrainsWay的科学顾问)。其他研究人员现在正在研究如何将赞根和他的同事开发的线圈用于瞄准大脑的其他几个区域。
意想不到的解释
对经颅磁刺激的研究发现，高频刺激通常会使大脑的某个区域更容易兴奋，而低频刺激会减少活动。因为Zangen和他的团队的目标是抑制渴望，他们预计针对脑岛的低频率会产生预期的效果。令他们惊讶的是，事实恰恰相反:高频刺激被证明是有效的。
对这一违反直觉的结果，一种可能的解释是，尽管高频经颅磁刺激的急性效应是增加兴奋性，但反复刺激的长期效应可能是抑制性的。Zangen说:“如果我们连续几天每天刺激病理回路，我们(可能)会破坏信息的处理。”“这是一种解释。”
然而，这并不是唯一的理论。Zangen说:“另一个原因是我们没有到达岛的所有地方。”去年发表的一项关于脑损伤患者的研究支持了这种治疗效果可能来自刺激大脑不同区域的观点。芬兰图尔库大学的神经学家Juho Joutsa领导的研究小组绘制了129人的大脑图谱，这些人都有受损的区域。所有参与者在患这些病变时都是吸烟者，但其中34人在受伤后立即戒烟，从此不再吸烟。
戒烟者的脑部病变并不都在脑岛。乔萨说:“许多导致吸烟成瘾的损伤并没有影响到脑岛，这表明这不是全部。”然而，导致戒烟的所有病变都有一个共同的大脑回路。Joutsa称之为成瘾缓解网络，大脑的许多部分形成了不同的节点。其中一些区域是正节点，也就是说，这些区域的活动与网络中其他区域的活动增加有关。其他大脑区域形成负节点，与其他地方的活动减少有关，可能是由于与网络的抑制连接。
这一发现可能会对理解重复性经颅磁刺激如何帮助人们戒烟产生重大影响。研究表明，为了使成瘾者受益，一种刺激大脑活动的设备应该针对负节点。在仔细研究了赞根的工作后，乔萨认为这可能正是他们的经颅磁刺激疗法所做的。“他们很友好地分享了线圈产生的磁场模型，最强烈的激活实际上是在内侧额极皮层，”Joutsa说，这是他们网络中最大的负节点。“这与他们对该区域的兴奋性刺激完全一致，”他说(见“刺激和映射”)。
明尼阿波利斯明尼苏达大学的精神病学家Hamed Ekhtiari说，现在有证据表明，额极区是一个关键的治疗目标。“当我们让人们接触到与毒品有关的线索时，额极区就会被激活，”他说。内侧额极皮层不仅连接着Zangen打算瞄准的脑岛，还连接着边缘系统的几个部分，如杏仁核和伏隔核。“这些对唤起很重要，对药物很兴奋，”Ekhtiari说。因此，刺激大脑的这一区域可能会影响与成瘾有关的许多其他区域。“我的想法是，当我们瞄准额极区时，我们正在以有益的方式调节那些皮层下区域，”Ekhtiari说。
收尾工作
随着研究人员了解刺激大脑的最佳地点和方式，重复的经颅磁刺激疗法可能会变得越来越复杂。可以以不同方式针对多个地区的设备已经在开发中。“这就是磁场正在缓慢移动的地方，”尤萨说。例如，一些区域可能会兴奋，而另一些区域则被抑制。据Zangen说，BrainsWay正在开发一种多通道刺激器。“我的实验室里有一个原型，”他说。
被瞄准的区域并不是与经颅磁刺激相关的唯一变量:刺激的频率、强度、持续时间和模式也会影响结果，治疗次数也会影响结果。这其中的大部分几乎没有被探索过，更不用说优化了。“参数空间很大，”Joutsa说。“我希望我们的发现有助于缩小空间部分，这样我们至少知道目标在哪里。”
如何最好地使用经颅磁刺激治疗成瘾的不确定性导致了各种各样的试验设计，这也是去年发表的一项普遍支持该领域的荟萃分析提出警告的部分原因，即现有证据使作者对他们的评估只有很低的信心。为了解决这一问题，该领域的许多研究人员已经开始在国际成瘾医学tES/TMS试验网络(INTAM)的旗帜下进行合作。他们的目标是分享协议并提出最佳实践，确定他们知识中的差距，并加速基于非侵入性脑刺激的成瘾有效治疗方法的创造。“我们需要一群专家共同努力解决这个问题，”Ekhtiari说，他是该小组2019年发表的一篇共识论文的主要作者。“我们试图协调世界各地的努力，以确保人们了解不同实验室在做什么。”
Ekhtiari还在追求另一种优化:个性化。“不同人的大脑是非常不同的，”他说。例如，这意味着刺激内侧额极皮层的最佳位置可能因人而异。Ekhtiari和他的同事正在寻找使用脑成像来描述这些差异的方法，并提高目标的准确性。由加州斯坦福大学的研究人员领导的一个研究小组已经在用这种方式个性化重复经颅磁刺激治疗。一项使用斯坦福加速智能神经调节疗法(Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy，简称SAINT)的临床试验发现，积极治疗组的抑郁症状减轻了53%，而接受假刺激组的抑郁症状减轻了11%——这一结果去年9月获得了FDA的批准。“这就是我们对尼古丁和其他类型成瘾的看法，”Ekhtiari说。
许多研究人员希望重复经颅磁刺激不仅对戒烟有效，而且对治疗各种物质甚至行为成瘾也有效。Joutsa和他的同事已经发现，与较低的酗酒风险相关的脑损伤与吸烟网络表现出相似的连接模式。“这并不能证明酒精中毒的结果完全相同，但它表明这些发现可能与其他滥用物质有关，”Joutsa说。
重复的经颅磁刺激是否会像其支持者设想的那样对成瘾药物产生影响，现在下结论还为时过早。但即使在目前的萌芽阶段，这项技术已经被用来帮助一些人戒烟。到目前为止，得到帮助的人数可能并不多，但对那些受益的人来说，好处是巨大的。布莱切尔说:“戒烟后，我真的松了一口气，因为孩子们、气味和我丈夫不喜欢吸烟，当然还有健康问题。”“我再也不回去了。”
本文是《自然展望:吸烟》的一部分，这是一份由第三方资助的独立编辑增刊。关于这个内容。
