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COVID-19大流行的不确定性让我们的胃翻腾，现在，有证据表明，强烈的胃灼热可能与疾病症状恶化有关。一些中和胃酸的药物，如唐纳德·特朗普总统正在服用的法莫替丁，与严重程度降低有关，但其他药物，如奥美拉唑，与更高的感染率和死亡风险相关，至少在因SARS-CoV-2感染住院的患者中是这样。
“每个人都有一定程度的胃酸反流，”巴西圣保罗大学的系统生物学家Helder Nakaya说，他一直在研究胃酸和SARS-CoV-2感染之间的联系。“但我想说清楚……我们不能说这种增加的死亡风险适用于所有反流患者。”Nakaya说，这种联系确实表明，在涉及COVID-19时，胃酸可能是一个经常被忽视的因素。
在medRxiv上发表的一项对大约1300名住院的COVID-19患者的回顾性分析中，Nakaya及其同事发现，服用质子泵抑制剂(包括奥美拉唑)的患者的死亡风险比不服用这些药物的住院患者高两到三倍。这一观察结果与美国医生8月底在《美国胃肠病学杂志》上发表的一项研究一致，该研究还发现，与每天服用一次质子泵抑制剂治疗胃酸反流的人或服用组胺-2受体阻滞剂(如Pepcid AC)的人相比，每天服用两次质子泵抑制剂的人检测出SARS-CoV-2阳性的几率更高。
美国研究小组在报告中写道，质子泵抑制剂“可能会破坏胃屏障，阻止SARS-CoV-2进入，减少肠道微生物多样性”，增加患者感染COVID-19的风险。
《胃肠病学》杂志5月在线发表的另一项回顾性分析发现，在1620名住院患者的队列中，质子泵抑制剂与患者的预后没有关系。与此同时，阻断细胞上组胺-2受体的法莫替丁与患者插管或死于COVID-19的风险降低相关。
在分析这个更大的数据集之前，作者们听到了一些轶事证据，证明法莫替丁可能会使COVID-19症状不那么严重，他们听说一些体外实验也支持了这一观点，研究的合著者、纽约曼哈塞特诺斯韦尔健康中心医务部普通内科主任约瑟夫·科尼利亚罗在一封电子邮件中告诉《科学家》。今年4月，诺斯韦尔与Alchem实验室合作，启动了一项随机临床试验，以测试与接受标准护理治疗的患者相比，静脉注射高达360毫克的法莫替丁是否会改善他们的健康状况。据美联社(Associated Press)报道，后来，一名政府举报人投诉说，该试验在证据不足的情况下被匆忙批准，而且使用了高剂量的药物。尽管如此，诺斯韦尔对法莫替丁的研究仍在继续。
“举报人的投诉和美联社的报道对我们都没有太大影响。然而，它们是将Covid-19临床试验和前瞻性治疗政治化的整体趋势的一部分，这是非常不幸的，”诺斯韦尔研究机构范斯坦医学研究所的发言人马修·利巴西在给《科学家》杂志的电子邮件中写道。“这种趋势让我们感到担忧，因为它使开展医学科学研究变得更加困难。”
尽管阻力重重，法莫替丁在对抗病毒中的作用的其他证据已经浮出水面。1996年发表的一项研究表明，法莫替丁可以减少病毒对艾滋病毒的复制，今年5月发表的一项最新计算分析也表明，组胺阻滞剂可能具有一些抗病毒特性——具体来说，它可能抑制一种蛋白酶，这种蛋白酶处理对SARS-CoV-2复制至关重要的蛋白质。
计算结果为法莫替丁可以降低COVID-19严重程度的假设提供了“一些生物学上的合理性”，但“最终，我认为计算模型并不能说明全部情况，”Conigliaro说。这就是为什么他和他的同事对2月25日至4月13日期间入院的患者进行回顾性研究(这些患者不属于诺斯韦尔临床试验法莫替丁的一部分)。数据分析显示，与未服用法莫替丁的患者相比，服用法莫替丁的患者总体健康状况有明显差异。(虽然有些患者有胃反流病史，在入院前就在服用法莫替丁，但目前尚不清楚患者服用法莫替丁的原因。)
Conigliaro说:“我预计会有不同，但没有这么明显。”“我也很惊讶，在回顾性研究中使用的低剂量会起作用。我们预计需要更大的剂量。”在这项研究中，一些患者每天静脉注射最多20毫克的法莫替丁，持续5天，而另一些患者则口服;当用于胃酸反流时，患者可以每天服用四次，每次160毫克。研究发现，那些在医院服用药物的人比没有服用的人表现得更好。
哥伦比亚大学欧文医学中心-纽约长老会医院的胃肠病学家朱利安·艾布拉姆斯(Julian Abrams)是Conigliaro的合作者，他指出，法莫丁和降低COVID-19严重程度之间的联系在这一点上仍然只是相关的，但仍然值得更多的关注。
胃酸和ACE2
Nakaya的工作为潜在的机制提供了更多的见解。他和他的团队最初根本没有计划研究抗酸剂和COVID-19之间的关系。他们的项目最初是中谷的研究生莱安德罗·希门尼斯(Leandro Jimenez)发起的另一个项目的分支。Jimenez一直在分析巴雷特食管(Barrett 's esophagus)患者的转录组数据。巴雷特食管是一种胃酸反流导致食管内壁受损的疾病。
来自活检和基因表达库的数据显示，与没有患有巴雷特食管的个体相比，患有巴雷特食管的个体中ACE2基因的表达增加了。ACE2基因编码一种细胞表面蛋白，SARS-CoV-2利用这种蛋白进入人体细胞。这种增加的基因活性与细胞内pH通路的调节有关，特别是它们的富集。这种联系表明，ACE2表达的增加与细胞内pH值的降低有关，这可能是暴露于胃酸的结果。
Nakaya说:“这引发了一个问题，”这导致他的团队假设巴雷特食道以及胃食管反流病(GERD)可能是COVID-19的合并症，以前没有发现过。
为了测试胃酸和SARS-CoV-2传染性之间的联系，Nakaya的团队将细胞培养中的人类单核细胞暴露在不同的pH条件下，然后暴露在SARS-CoV-2中。Nakaya说，研究人员使用这些免疫细胞是因为已知它们容易被冠状病毒感染。在正常氧水平下，pH值低于7.4的细胞ACE2表达较高，病毒载量也较高。结果表明，细胞内pH值可能影响SARS-CoV-2感染细胞和在细胞内复制的能力。
但Nakaya说，目前尚不清楚这一发现是否具有任何临床相关性，因此研究小组深入研究了巴西马瑙斯和
然而，研究结果并不能解释为什么法莫替丁在Conigliaro和Abrams的研究中与更好的结果相关，假设这种药物也被用来抑制胃酸。“我们认为胃酸不能解释这些发现，”艾布拉姆斯说。“我们真的不知道为什么会有这样的结果。”
过去对HIV的研究和计算分析表明，法莫替丁是一种抗病毒药物，今天(10月7日)发表的一项研究也支持这一观点。研究表明，另一种用于治疗胃酸的组胺拮抗剂和抗生素组合雷尼替丁柠檬酸铋可以抑制感染的叙利亚金仓鼠的SARS-CoV-2复制，并改善其与病毒相关的肺炎症状。但Conigliaro说，法莫替丁可能除了抗病毒之外还有其他好处;它实际上可以防止患者的免疫系统对SARS-CoV-2感染反应过度，从而导致危及生命的细胞因子风暴。一项观察性研究提供了一些证据，在这项研究中，患有COVID-19的重症患者服用了组胺阻滞剂的混合物，其中一种是法莫替丁，结果比接受标准治疗的患者更好，这些患者的病例在其他地方报道过。Conigliaro解释说，这些数据和其他研究“似乎表明，抗组胺作用是阻止患者获得细胞因子风暴的原因”，并指出肺和胃中都有组胺-2受体的细胞。
他说，这些研究的结果和他的团队的工作，支持了去年春天启动的临床试验的案例，该试验旨在测试法莫替丁作为COVID-19的治疗方法，其结果仍在等待中。据《名利场》报道，美国国防部在“发现针对新型实体的医疗对策”(DOMANE)项目下，也在研究法莫替丁作为COVID-19治疗方法，孟加拉国的另一项法莫替丁试验目前也在招募患者。
“大多数人的注意力正在转向疫苗而不是治疗，”艾布拉姆斯说，但“随着特朗普总统患上COVID，这再次暴露了治疗问题，特别是在他服用法莫替丁之后。”
